Сериал рассказывает о команде врачей, которые должны правильно поставить диагноз болезни пациента и спасти его. В принципе сериал представляет из себя вариацию схемы «врач как детектив», но в отличие от остальных сериалов, где врачи обследуют уже мертвого пациента, в House, M.D. больной находится еще в живых. Возглавляет команду доктор Грегори Хауз, который ходит с палочкой после того, как его мышечный инфаркт в правой ноге слишком поздно правильно диагностировали. Как врач Хауз просто гений, но сам не отличается проникновенностью в общении с больными и с удовольствием избегает их, если только есть возможность. Он сам всё время проводит в борьбе с собственной болью, а трость в его руке только подчеркивает его жесткую ядовитую манеру общения. Порой его поведение можно назвать почти бесчеловечным и при этом он прекрасный врач, обладаюший нетипичным умом и безупречным инстинктом, что снискало ему глубокое уважение. Будучи инфекционистом, он ещё и замечательный диагност, который любит разгадывать медицинские загадки, чтобы спасти кому-то жизнь.Если бы все было по его воле, то Хауз лечил бы больных не выходя из своего кабинета.
Вокруг себя он собрал группу молодых специалистов: невролог - доктор Эрик Форман, иммунолог - доктор Эллисон Кэмерон, медик интенсивной медицины - доктор Роберт Чейз и онколог - доктор Джеймс Уилсон, которого можно считать единственым другом Хауза. Противостоит Хаузу управляющая больницей доктор Лиза Кадди, которая постоянно напоминает ему о его обязанностях, но в тоже время и восхищается его талантом.
В главных ролях:
Хью Лори (Грегори Хаус)
Лиза Эдельштайн (Лиза Кадди)
Омар Эппс (Эрик Форман)
Роберт Шон Леонард (Джеймс Уилсон)
Дженнифен Моррисон (Эллисон Кэмерон)
Джесси Спенсер (Роберт Чейз)
Питер Джейкобсон (Крис Тауб)
Кэл Пенн (Лоренс Катнер)
Оливия Уайлд (Рэми Хадли "13")